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Gefitinib

  1. Présentation du géfitinib
  2. Mécanisme d'action du géfitinib
  3. Utilisation du géfitinib dans le monde
  4. Effets secondaires du géfitinib
  5. Stockage du géfitinib
  6. Plus de recherche: «Tueur du cancer du poumon» Gefitinib

 

Gefitinib Vue d'ensemble

Le géfitinib est un inhibiteur de kinase.Le nom chimique du géfitinib est 4-Quinazolinamine N- (3-chloro-4-fluorophényl) -7-méthoxy-6- [3- (4-morpholinyl) propoxy] .Gefitinib a la formule moléculaire C22H24ClFN4O3 , une masse moléculaire relative de 446.9 daltons et est une poudre de couleur blanche. Le géfitinib est une base libre. La molécule a des pKas de 5.4 et 7.2. Le géfitinib peut être défini comme peu soluble à pH 1, mais il est pratiquement insoluble au-dessus de pH 7, la solubilité diminuant fortement entre pH 4 et pH 6. Dans les solvants non aqueux, le géfitinib est librement soluble dans l'acide acétique glacial et le diméthylsulfoxyde, soluble dans la pyridine, peu soluble dans le tétrahydrofurane et légèrement soluble dans le méthanol, l'éthanol (99.5%), l'acétate d'éthyle, le propan-2-ol et l'acétonitrile.

Les comprimés de géfitinib sont disponibles sous forme de comprimés pelliculés bruns, contenant 250 mg de géfitinib poudre, pour administration orale. Les ingrédients inactifs du noyau des comprimés IRESSA sont le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, la croscarmellose sodique, la povidone, le laurylsulfate de sodium et le stéarate de magnésium. L'enrobage du comprimé est composé d'hypromellose, de polyéthylène glycol 300, de dioxyde de titane, d'oxyde ferrique rouge et d'oxyde ferrique jaune.

 

Information technique:

Nom Gefitinib
Nom officiel N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinamine
Numero CAS 184475-35-2
synonymes ZD 1839
Formule moléculaire C22H24ClFN4O3
Formule Poids 446.9
Pureté ≥98%
Formulation Un solide cristallin
Solubilité DMF: 20 mg / ml
DMSO: 20 mg / ml
DMSO: PBS (pH 7.2) (1: 1): 0.5 mg / ml
Éthanol: 0.3 mg / ml
SOURIRES COC1=CC2=C(C(NC3=CC=C(F)C(Cl)=C3)=NC=N2)C=C1OCCCN4CCOCC4
Code InChi InChI=1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27)
Clé InChi XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N
Rangement -20 ° C

 

Le géfitinib est utilisé pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules qui s'est propagé à d'autres parties du corps chez les personnes atteintes de certains types de tumeurs. Le géfitinib appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de kinases. Il fonctionne en bloquant l'action d'une certaine substance naturelle qui peut être nécessaire pour aider cancer les cellules se multiplient.

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Gefitinib Mécanisme d'action

Le géfitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) qui se lie au site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP) de l'enzyme. Il est souvent démontré que l'EGFR est surexprimé dans certaines cellules de carcinome humain, telles que le poumon et le sein cellules cancéreuses. La surexpression conduit à une activation améliorée des cascades de transduction du signal anti-apoptotique Ras, entraînant par la suite une survie accrue des cellules cancéreuses et une prolifération cellulaire incontrôlée. Le géfitinib est le premier inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase EGFR, également appelée Her1 ou ErbB-1. En inhibant l'EGFR tyrosine kinase, les cascades de signalisation en aval sont également inhibées, ce qui entraîne une prolifération cellulaire maligne inhibée.

 

Gefitinib Utilisation dans le monde

Le géfitinib est actuellement commercialisé dans plus de 64 pays. Le géfitinib a été approuvé et commercialisé à partir de juillet 2002 au Japon, ce qui en fait le premier pays à importer le médicament.

La Gefitinib approuvé par la FDA en mai 2003 pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) .Il a été approuvé en monothérapie pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique après échec des chimiothérapies à base de platine et au docétaxel, en troisième intention.

En juin 2005, la FDA a retiré l'approbation pour une utilisation chez de nouveaux patients en raison du manque de preuves qu'il prolongeait la vie.

En Europe, le géfitinib est indiqué depuis 2009 dans le CPNPC avancé dans toutes les lignes de traitement des patients porteurs de mutations EGFR. Ce label a été accordé après que le géfitinib ait démontré en tant que traitement de première intention une amélioration significative de la survie sans progression par rapport à un régime de doublet de platine chez les patients porteurs de telles mutations. IPASS a été le premier des quatre essais de phase III à avoir confirmé la supériorité du géfitinib dans cette population de patients.

Dans la plupart des autres pays où le géfitinib est actuellement commercialisé, il est approuvé pour les patients atteints de CPNPC avancé qui avaient reçu au moins un régime de chimiothérapie antérieur. Cependant, des demandes d'élargissement de son étiquette en tant que traitement de première intention chez les patients porteurs de mutations EGFR sont actuellement en cours sur la base des dernières preuves scientifiques. [Citation nécessaire] En août 2012, la Nouvelle-Zélande a approuvé le géfitinib comme traitement de première intention pour les patients atteints de Mutation EGFR pour CPNPC naïf localement avancé ou métastatique, non résécable. Ceci est financé par l'État pour une durée initiale de 4 mois et le renouvellement s'il n'y a pas de progression.Le 13 juillet 2015, la FDA a approuvé le géfitinib comme traitement de première intention du CPNPC.

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Effets secondaires de Gefitinib

Points importants à retenir concernant les effets secondaires du géfitinib:

♦ La plupart des gens ne ressentent pas tous les effets secondaires énumérés.

♦ Les effets secondaires sont souvent prévisibles en termes de début et de durée.

♦ Les effets secondaires sont presque toujours réversibles et disparaîtront une fois le traitement terminé.

♦ Il existe de nombreuses options pour minimiser ou prévenir les effets secondaires.

♦ Il n'y a pas de relation entre la présence ou la gravité des effets secondaires et l'efficacité du médicament.

 

Les effets indésirables suivants sont fréquents (survenant chez plus de 30%) chez les patients prenant du géfitinib:

♦ Diarrhée

♦ Réaction cutanée (éruption cutanée, acné)

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Ces effets indésirables sont des effets indésirables moins courants (survenant chez environ 10 à 29%) des patients recevant du géfitinib:

♦ Nausée

♦ Vomissements

♦ Démangeaisons

♦ Manque d'appétit

♦ Irritation oculaire

 

Cas rares (environ 1%) d'un effet secondaire grave de maladie pulmonaire interstitielle (pneumonie ou inflammation des poumons sans infection). Lorsque cet effet indésirable se produit, il s'accompagne souvent de difficultés respiratoires accompagnées de toux ou d'une fièvre légère nécessitant une hospitalisation. 1/3 des cas avaient entraîné la mort. Si un essoufflement, une toux et / ou de la fièvre apparaissent soudainement pendant que vous prenez du géfitinib, informez-en votre professionnel de la santé.

Une élévation des tests de la fonction hépatique (transaminase, bilirubine et phosphatase alcaline) a été observée chez des patients traités par géfitinib. Ces élévations n'étaient accompagnées d'aucun symptôme de toxicité hépatique. Cependant, votre professionnel de la santé peut vérifier périodiquement des analyses de sang pour surveiller votre fonction hépatique pendant que vous prenez du géfitinib.

Tous les effets secondaires ne sont pas énumérés ci-dessus. Certains qui sont rares (survenant chez moins de 10% des patients) ne sont pas répertoriés ici. Cependant, vous devez toujours informer votre fournisseur de soins de santé si vous ressentez des symptômes inhabituels.

 

Géfitinib Rangement

Conservez le géfitinib dans le récipient dans lequel il est entré, bien fermé et hors de portée des enfants. Conservez-le à température ambiante et à l'abri de la chaleur et de l'humidité excessives (pas dans la salle de bain).

Le géfitinib inutile doit être éliminé de manière spéciale pour éviter que les animaux domestiques, les enfants et les autres personnes ne puissent en consommer. Cependant, vous ne devez pas jeter ce gefitinib dans les toilettes. Au lieu de cela, la meilleure façon de vous débarrasser de votre géfitinib est de suivre un programme de reprise des médicaments. Parlez à votre pharmacien ou contactez votre service local des ordures / recyclage pour en savoir plus sur les programmes de reprise dans votre communauté. Voir le Site Web de la FDA sur l'élimination sûre des médicaments pour plus d'informations si vous n'avez pas accès à un programme de reprise.

Il est important de garder tous les médicaments hors de la vue et de la portée des enfants, car de nombreux contenants (comme les piluliers hebdomadaires et les collyres, crèmes, patchs et inhalateurs) ne sont pas résistants aux enfants et les jeunes enfants peuvent les ouvrir facilement. Pour protéger les jeunes enfants contre l'empoisonnement, verrouillez toujours les bouchons de sécurité et placez immédiatement le médicament dans un endroit sûr, loin de la vue et de la vue.

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Plus de recherche: «Tueur du cancer du poumon» Gefitinib

Le géfitinib est une nouvelle thérapie ciblée qui inhibe l'activité tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique en bloquant de manière compétitive le site de liaison de l'ATP. Dans les études précliniques, le géfitinib a montré une activité puissante dans un certain nombre de modèles de tumeurs, y compris plusieurs lignées cellulaires de cancer du poumon et des xénogreffes. Deux grandes études randomisées de phase II (IDEAL 1 et IDEAL 2) dans le cancer du poumon non à petites cellules prétraité ont rapporté un taux de réponse approchant 20% chez les patients de deuxième intention et ∼ 10% chez ceux prétraités avec au moins deux schémas de chimiothérapie. La survie médiane dans ces deux études approchait de 6 à 8 mois. En tant que traitement de première intention, le géfitinib a été évalué en association avec deux schémas de chimiothérapie différents dans deux grandes études randomisées (INTACT 1 et INTACT 2). Les deux études n'ont pas réussi à montrer une amélioration de la survie sur un nombre total de patients> 1000 patients dans chaque étude. D'autres paramètres (par exemple, le temps de progression et le taux de réponse) n'ont pas non plus été améliorés par l'ajout du géfitinib. Des études supplémentaires sont indiquées pour évaluer le rôle possible du géfitinib dans le maintien des patients ayant reçu une chimiothérapie ou une chimioradiothérapie. Des études portant sur le géfitinib en monothérapie de première intention sont également nécessaires.

La majorité des patients atteints de non-petites cellules cancer du poumon (NSCLC) développent éventuellement une maladie métastatique ou une maladie qui ne se prête pas uniquement aux thérapies locales et qui sont des candidats potentiels pour des thérapies systémiques. Bien que la chimiothérapie puisse améliorer la survie des patients à un stade avancé de la maladie, l'avantage n'est que d'environ 2 mois par rapport aux meilleurs soins de soutien, et cela au prix d'effets indésirables importants. La recherche de nouveaux agents au moins aussi actifs que la chimiothérapie mais mieux tolérés est d'une importance capitale. Un certain nombre de nouveaux agents agissant spécifiquement contre certaines cibles présentes sur cancer des cellules, telles que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), sont testées dans un NSCLC avancé. Jusqu'à présent, principalement des patients atteints de CPNPC avancé ont été évalués, mais il existe une bonne justification pour enquêter sur plusieurs de ces agents dans des contextes pathologiques antérieurs, où certaines des anomalies génétiques ciblées sont déjà présentes.

L'EGFR est fortement exprimé dans une variété de tumeurs solides, y compris le NSCLC. L'EGFR est fortement exprimé dans la plupart des carcinomes épidermoïdes pulmonaires (80%) et dans environ la moitié de tous les adénocarcinomes pulmonaires et carcinomes à grandes cellules. Il a été démontré que l'activation de l'EGFR dans les cellules cancéreuses favorise les processus impliqués dans la prolifération des cellules tumorales, l'angiogenèse, l'invasion et les métastases, et inhibe l'apoptose. EGFR (erbB1 ou HER1) est un membre de la famille des récepteurs erbB, qui comprend également erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) et erbB4 (HER4). Il s'agit d'une glycoprotéine transmembranaire composée d'un domaine de liaison au ligand extracellulaire, d'un domaine transmembranaire et d'un domaine de transduction de signal intracellulaire avec une activité tyrosine kinase. Après la liaison d'un ligand physiologique tel que le facteur de croissance épidermique, l'EGFR se dimérise soit avec un autre monomère EGFR, soit avec un autre membre de la famille erbB. Cela conduit à l'activation de la tyrosine kinase, à l'autophosphorylation de la tyrosine et à l'initiation de cascades de signalisation qui aboutissent finalement à diverses réponses en aval telles que la prolifération cellulaire. De plus, l'expression de l'EGFR dans les tumeurs a été associée à une mauvaise réponse au traitement, au développement d'une résistance aux médicaments cytotoxiques, à la progression de la maladie et à une faible survie. D'autres mécanismes de signalisation accrue d'EGFR qui pourraient être impliqués dans la prolifération des cellules tumorales comprennent des niveaux accrus de ligand extracellulaire, une hétérodimérisation d'EGFR et une mutation d'EGFR. La forme la plus courante d'EGFR muté dans les tumeurs est l'EGFRvIII, qui se trouve dans jusqu'à 39% des cas de CPNPC. EGFRvIII porte une mutation de délétion des acides aminés 6 à 273 dans le domaine de liaison extracellulaire et présente une activité tyrosine kinase constitutive qui est indépendante de la liaison du ligand extracellulaire.

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Référence

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(7) Barker, AJ Études conduisant à l'identification de ZD1839 (IRESSA): un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique sélectif par voie orale, ciblé pour le traitement du cancer. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1911-1914 (2001).

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