Le regorafenib approuvé par la FDA traite le cancer colorectal 丨 GIST 丨 HCC
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Regorafenib

 

  1. Qu'est-ce que le régorafénib?
  2. Pourquoi le regorafenib est-il approuvé par la FDA?
  3. Comment fonctionne le regorafenib?
  4. Dans quel cas Regorafenib Main est-il utilisé?
  5. Quels avantages du régorafénib ont-ils été démontrés dans les études?
  6. Quels risques / effets secondaires le regorafenib peut-il entraîner?
  7. Comment conserver et / ou éliminer Regorafenib?
  8. Orientations futures du régorafénib
  9. Conclusion

 

Qu’est ce que Regorafenib?

Le regorafenib (CAS: 755037-03-7), vendu sous le nom de marque Stivarga entre autres, est un inhibiteur multi-kinase développé par Bayer qui cible les récepteurs angiogéniques, stromaux et oncogènes de la tyrosine kinase (RTK). Le régorafénib présente une activité anti-angiogénique en raison de sa double inhibition ciblée de la tyrosine kinase VEGFR2-TIE2. Depuis 2009, il a été étudié comme une option de traitement potentielle dans plusieurs types de tumeurs et en 2015, il a obtenu deux approbations aux États-Unis pour les cancers avancés.

 

Pourquoi le régorafénib A approuvé par la FDA

La Agence européenne des médicaments a décidé que les bénéfices du Regorafenib sont supérieurs à ses risques et a recommandé son autorisation d'utilisation dans l'UE. Le comité a noté que dans le cancer colorectal, les bénéfices en termes de prolongation de la survie des patients étaient modestes, mais a estimé qu'ils l'emportaient sur les risques chez les patients pour lesquels il n'y a pas d'autres options de traitement. Cependant, compte tenu des effets indésirables, le CHMP a estimé qu'il était important de trouver des moyens d'identifier les sous-groupes de patients les plus susceptibles de répondre à Stivarga.

En ce qui concerne le GIST et le CHC, le comité a noté que les perspectives sont mauvaises pour les patients dont la maladie s'aggrave malgré un traitement antérieur. Il a été démontré que Stivarga retarde l'aggravation de la maladie chez ces patients. Pour les patients atteints de CHC, cela a conduit à une amélioration de la durée de vie des patients. Les effets secondaires de Stivarga sont gérables.

 

Comment Regorafenib Travail? 

Le régorafénib est une petite molécule inhibitrice de multiples kinases membranaires et intracellulaires impliquées dans les fonctions cellulaires normales et dans les processus pathologiques tels que l'oncogenèse, l'angiogenèse tumorale et le maintien du microenvironnement tumoral. Dans des dosages biochimiques ou cellulaires in vitro, le régorafénib ou ses principaux métabolites actifs humains M-2 et M-5 ont inhibé l'activité de RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 et Abl à des concentrations de régorafénib qui ont été obtenues cliniquement. Dans des modèles in vivo, le régorafénib a démontré une activité anti-angiogénique dans un modèle de tumeur de rat et une inhibition de la croissance tumorale ainsi qu'une activité anti-métastatique dans plusieurs modèles de xénogreffe de souris, dont certains pour le carcinome colorectal humain.

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Qu’est ce que Regorafenib Principal utilisé pour?

Le régorafénib est un médicament anticancéreux dont le principe actif est régorafénib poudre. Il est utilisé seul pour traiter les cancers suivants:

① Cancer colorectal (cancer de l'intestin et du rectum) qui s'est propagé à d'autres parties du corps;

② Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST, un cancer de l'estomac et de l'intestin) qui s'est propagé ou qui ne peut pas être enlevé chirurgicalement;

③ Carcinome hépatocellulaire (CHC, un cancer du foie).

Le régorafénib est utilisé chez les patients qui ont déjà été traités ou qui ne peuvent pas recevoir d'autres traitements disponibles. Pour le cancer colorectal, il s'agit notamment d'une chimiothérapie basée sur des médicaments appelés fluoropyrimidines et d'un traitement par d'autres cancer médicaments connus sous le nom de thérapies anti-VEGF et anti-EGFR. Les patients atteints de GIST doivent avoir essayé un traitement par imatinib et sunitinib et les patients atteints de CHC doivent avoir essayé le sorafénib avant de commencer le traitement par Regorafenib.

 

Regorafenib

 

Quels avantages de Regorafenib ont été montrés dans des études?

 Le cancer colorectal

Dans une étude principale portant sur 760 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique qui avait progressé après un traitement standard, le régorafénib a été comparé à un placebo (traitement fictif) et le principal critère d'efficacité était la survie globale (la durée de vie des patients). Tous les patients ont également reçu des soins de soutien, notamment des analgésiques et des traitements contre les infections. L'étude a montré que le régorafénib améliorait la survie, les patients traités vivant en moyenne 6.4 mois, contre 5 mois pour ceux recevant le placebo.

 

 ESSENTIEL(Tumeurs stromales gastro-intestinales avancées)

Dans une autre étude principale, le régorafénib a été comparé à un placebo chez 199 patients atteints de GIST qui s'étaient propagés ou étaient inopérables et qui ont également reçu les meilleurs soins de soutien. Les soins de soutien comprenaient des traitements comme le soulagement de la douleur, des antibiotiques et des transfusions sanguines qui aident le patient mais sans traiter le cancer. L'étude a montré que le régorafénib associé aux soins de soutien était efficace pour prolonger la durée de vie des patients sans que leur maladie ne s'aggrave. Les patients traités par Regorafenib ont vécu en moyenne 4.8 mois sans aggravation de leur maladie, contre 0.9 mois pour les patients sous placebo et en soins de soutien.

 

 HCC(Carcinome hépatocellulaire avancé)

Dans une étude principale portant sur 573 patients atteints d'un CHC qui s'était aggravé après un traitement par sorafénib, Regorafenib a été comparé à un placebo et le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la survie globale. Tous les patients ont également reçu des soins de soutien. L'étude a montré que Stivarga augmentait la durée de vie globale des patients, les patients traités par Regorafenib vivant en moyenne 10.6 mois, contre 7.8 mois pour ceux recevant le placebo.

 

Quels sont les risques / effets secondaires Regorafenib Peut apporter?

Iinfection. Le régorafénib peut entraîner un risque plus élevé d'infections, en particulier des voies urinaires, du nez, de la gorge et des poumons. Le régorafénib peut entraîner un risque plus élevé d'infections fongiques de la membrane muqueuse, de la peau ou du corps. Informez immédiatement votre professionnel de la santé si vous avez de la fièvre, une toux sévère avec ou sans augmentation de la production de mucus (expectorations), un mal de gorge sévère, un essoufflement, une sensation de brûlure ou une douleur lors de la miction, un écoulement vaginal inhabituel ou une irritation, une rougeur, un gonflement ou une douleur dans n'importe quelle partie du corps

Ssaignement toujours. Le régorafénib peut provoquer des saignements, qui peuvent être graves et parfois entraîner la mort. Informez votre professionnel de la santé si vous présentez des signes de saignement pendant le traitement par Regorafenib, notamment: vomissements de sang ou si votre vomi ressemble à du marc de café, de l'urine rose ou brune, des selles rouges ou noires (ressemblant à du goudron), des crachats de sang ou des caillots sanguins, saignements menstruels plus abondants que la normale, saignements vaginaux inhabituels, saignements de nez fréquents, ecchymoses et étourdissements.

A déchirure de l'estomac ou de la paroi intestinale (perforation intestinale). Le régorafénib peut provoquer une déchirure de l'estomac ou de la paroi intestinale qui peut être grave et parfois entraîner la mort. Contactez immédiatement votre professionnel de la santé si vous remarquez des douleurs intenses ou un gonflement dans la région de l'estomac (abdomen), de la fièvre, des frissons, des nausées, des vomissements ou une déshydratation.

A problème de peau appelé réaction cutanée main-pied et éruption cutanée sévère. Les réactions cutanées mains-pieds sont fréquentes et peuvent parfois être sévères. Informez immédiatement votre professionnel de la santé si vous ressentez une rougeur, une douleur, des cloques, des saignements ou un gonflement sur la paume de vos mains et la plante de vos pieds, ou une éruption cutanée sévère.

Hhypertension artérielle. Votre tension artérielle doit être vérifiée chaque semaine pendant les 6 premières semaines suivant le début du traitement par Regorafenib. Votre tension artérielle doit être contrôlée régulièrement et toute hypertension artérielle doit être traitée pendant que vous recevez Regorafenib. Informez votre professionnel de la santé si vous avez des maux de tête sévères, des étourdissements ou des changements dans votre vision.

Ddiminution du flux sanguin vers le cœur et crise cardiaque. Obtenez de l'aide d'urgence si vous avez des douleurs thoraciques, un essoufflement, des étourdissements ou des évanouissements.

A état appelé syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous ressentez de graves maux de tête, des convulsions, de la confusion, un changement de vision ou des problèmes de réflexion

Rproblème de cicatrisation des plaies. Les plaies peuvent ne pas guérir correctement pendant le traitement par Regorafenib. Informez votre professionnel de la santé si vous prévoyez subir une intervention chirurgicale avant de commencer ou pendant le traitement par Regorafenib.

▪ Vous devez arrêter de prendre Regorafenib au moins 2 semaines avant la chirurgie prévue.

▪ Votre professionnel de la santé devrait vous dire quand vous pourrez recommencer à prendre Regorafenib après la chirurgie.

Les effets secondaires les plus courants avec Regorafenib incluent la douleur comprenant la région de l'estomac (abdomen); fatigue, faiblesse, fatigue; diarrhée (selles fréquentes ou molles); diminution de l'appétit; infection; changement de voix ou enrouement; augmentation de certains tests de la fonction hépatique; fièvre; gonflement, douleur et rougeur de la muqueuse de la bouche, de la gorge, de l'estomac et de l'intestin (mucite); et la perte de poids.

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Comment conserver et / ou éliminer Regorafenib?

♦ Conservez les comprimés dans le contenant d'origine à température ambiante. Gardez le capuchon bien fermé. Ne retirez pas le cube ou le sachet anti-humidité.

♦ Jetez toute pièce non utilisée 7 semaines après l'ouverture du flacon.

♦ Conserver dans un endroit sec. Ne pas stocker dans une salle de bain.

♦ Conservez tous les médicaments dans un endroit sûr. Gardez tous les médicaments hors de la portée des enfants et des animaux domestiques.

♦ Jetez les médicaments inutilisés ou périmés. Ne jetez pas la chasse d'eau dans les toilettes et ne jetez pas dans un drain à moins qu'on ne vous dise de le faire. Vérifiez auprès de votre pharmacien si vous avez des questions sur la meilleure façon de jeter les médicaments. Il existe peut-être des programmes de reprise des médicaments dans votre région.

 

Regorafenib

 

Directions futures of Regorafenib

Cinq ans après son approbation, le régorafénib reste un médicament dont la manipulation clinique est limitée. L'utilisation approuvée dans le cancer colorectal, le GIST et le CHC est uniquement pour la maladie métastatique avancée. Associé à un coût élevé, il y a actuellement peu d'avantages cliniques pour les patients. De plus, des essais distincts sont en cours afin de le définir comme une nouvelle option de traitement. Les orientations futures de ce médicament incluent la prise en charge de l'ostéosarcome. Un récent essai en double aveugle contrôlé par placebo en France a montré une augmentation de la survie sans progression d'un facteur 3 chez des patients atteints d'ostéosarcome métastatique qui ont échoué à chaque ligne de traitement. De manière incontestable, ces nouvelles données montrent des avantages sur la maladie métastatique avancée en dernier recours, de la même manière que toutes les utilisations actuellement approuvées.

Des données récentes suggèrent un possible effet synergique entre le régorafénib et les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, comme cela a été démontré dans l'essai REGONIVO Un essai de phase Ib comparant le régorafénib et son association avec le nivolumab chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé ou d'un cancer colorectal a démontré un taux de réponse objectif de 38% (44% dans le cancer gastrique et 36% dans le cancer colorectal) et un profil d'effets secondaires tolérables dans le groupe combiné. Cet avantage intéressant peut être dû à la réduction des macrophages associés à la tumeur par le régorafénib, augmentant la sensibilité de la tumeur au nivolumab. Actuellement, l'essai de phase II REGONIVO est en cours et pourrait prochainement corroborer cette hypothèse. De plus, un dernier essai clinique de phase II a démontré que le régorafénib est supérieur à la lomustine dans le glioblastome avancé et récidivant. L'essai REGOMA, en Italie, a indiqué une amélioration significative de la survie globale (hazard ratio 0.50; intervalle de confiance à 95% 0.33-0.75; log-rank p = 0.0009) par rapport au traitement à la lomustine.

Les études REVERSE ont été menées avec le régorafénib et le cetuximab dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Les résultats obtenus sur la séquence d'utilisation de tels médicaments dans le traitement de ce cancer suggèrent que l'ordre idéal serait l'administration initiale de régorafénib suivie de cetuximab, différent du protocole standard actuellement utilisé. Les résultats ont montré une amélioration de la survie globale des patients et le bénéfice semble être principalement dû à une plus grande activité du cetuximab que du régorafénib en tant que deuxième traitement.

L'INTÉGRATION essai du régorafénib la monothérapie dans le cancer gastrique a montré que ce médicament était bien toléré et qu'il n'y avait pas de dégradation de la qualité de vie des patients par rapport à ceux qui avaient reçu un placebo et qu'il ne semblait pas avoir d'effet excessivement négatif sur ces paramètres de toxicité. Des projets de recherche ont mis en évidence que les niveaux de base de douleur, d'appétit, de constipation et de fonctionnement physique étaient des facteurs pronostiques importants pour la survie. L'essai REDOS a été réalisé de 2015 à 2018 et les auteurs ont montré qu'une stratégie d'augmentation de la dose de régorafénib est une alternative réalisable à la stratégie de dosage standard de régorafénib de 160 mg / jour, en particulier chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Il a également été constaté que les patients traités avec une augmentation de dose avaient une fréquence de traitement post-progression plus élevée et une survie globale numériquement plus longue.

En ce qui concerne la tolérabilité du régorafénib lorsqu'il est utilisé pour traiter le cancer colorectal, des données limitées sont disponibles sur la tolérance dans la population de patients âgés, et la décision doit être prise en tenant compte du bénéfice de survie minimal et du profil de toxicité. Considérant ce médicament dans le traitement du CHC, les projets de recherche soulignent qu'il existe un profil de tolérance acceptable et que le régorafénib offre un bénéfice de survie. Traitement GIST, plusieurs auteurs affirment que le régorafénib est bien toléré sans toxicités inattendues.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer quels patients peuvent bénéficier le plus de ce médicament. Depuis 2019, des essais en cours testent si le régorafénib peut améliorer les résultats des sarcomes des tissus mous, tels que le sarcome ostéogénique, le liposarcome, le sarcome d'Ewing et le rhabdomyosarcome.

 

Conclusion

Malgré 5 ans d'approbation et une pharmacodynamique prometteuse, le régorafénib a montré un bénéfice limité, mais statistiquement significatif, pour divers types de tumeurs solides. Les indications étiquetées comprennent le cancer colorectal, le GIST et le CHC. Des essais avancés de phase II ont montré des améliorations significatives de la survie pour le cancer gastrique, le glioblastome et l'ostéosarcome, ce qui pourrait indiquer une inclusion future dans les indications étiquetées.

La thérapie combinée avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire s'est avérée bénéfique dans les essais de phase I, et des essais de phase II sont en cours. Actuellement, le régorafénib est également étudié pour d'autres cancers. De nombreux effets secondaires individuels peuvent être utilisés comme marqueurs pour de meilleurs résultats avec le traitement. Parmi ceux-ci, le syndrome main-pied et l'hypothyroïdie sont les plus liés à une amélioration de la survie. En résumé, des études ont montré que le régorafénib peut améliorer considérablement la survie avec une tolérance acceptable dans diverses tumeurs solides.

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