Candidats aux médicaments Alzheimer (AD): J147, CMS121, CAD31

Publié le 07/10/2022 by Dr Monique a écrit dans J147.

" La maladie d'Alzheimer, la cause la plus fréquente de démence, est un type de démence qui cause des problèmes de mémoire, de réflexion et de comportement. Les symptômes apparaissent généralement progressivement et s'aggravent avec le temps, devenant finalement suffisamment graves pour interférer avec les activités quotidiennes. La maladie d'Alzheimer représente 60 % à 80 % des cas de démence. Et, pour de nombreuses maladies, telles que la maladie d'Alzheimer (MA) et le cancer, la vieillesse est le facteur de risque le plus important. "

1.Qu'est-ce que la maladie d'Alzheimer et les géroprotecteurs (GNP)
2.Cause de la maladie d'Alzheimer
3.Candidats médicaments contre la maladie d'Alzheimer (médicament AD) : J147, CMS121, CAD31
4.Conclusion

1.Qu'est-ce que la maladie d'Alzheimer et les géroprotecteurs (GNP)

La maladie d'Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence, c'est un type de démence qui cause des problèmes de mémoire, de pensée et de comportement. Les symptômes se développent généralement lentement et s'aggravent avec le temps, devenant suffisamment graves pour interférer avec les tâches quotidiennes.La maladie d'Alzheimer compte pour 60 pour cent à 80 pour cent des cas de démence. Et la vieillesse est le facteur de risque le plus important pour de nombreuses maladies, notamment la maladie d’Alzheimer et le cancer.

Géroprotecteurs, il s’agit d’une sénothérapie qui vise à agir sur la cause fondamentale du vieillissement et des maladies liées au vieillissement, et à prolonger ainsi la durée de vie des animaux. De nouvelles recherches Salk ont maintenant identifié une sous-classe unique de ces composés, appelés géroneuroprotecteurs (PNG), candidats médicaments pour la MA et ralentissant le processus de vieillissement chez la souris.

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2.Cause de la maladie d'Alzheimer

Les chercheurs pensent qu'il n'y a pas une seule cause de la maladie d'Alzheimer. Comment attrapez-vous la maladie d'Alzheimer? La maladie se développe probablement à partir de plusieurs facteurs, tels que la génétique, le mode de vie et l'environnement. Les scientifiques ont identifié des facteurs qui augmentent le risque de maladie d'Alzheimer. Bien que certains facteurs de risque - l'âge, les antécédents familiaux et l'hérédité - ne puissent pas être modifiés, de nouvelles preuves suggèrent qu'il peut y avoir d'autres facteurs que nous pouvons influencer.

-Âge

Le plus grand facteur de risque connu de la maladie d'Alzheimer est l'augmentation de l'âge, mais la maladie d'Alzheimer ne fait pas partie du vieillissement normal. Bien que l'âge augmente le risque, ce n'est pas une cause directe de la maladie d'Alzheimer.

La plupart des personnes atteintes de la maladie ont 65 ans et plus. Après 65 ans, le risque de développer la maladie d'Alzheimer double tous les cinq ans. Après 85 ans, le risque atteint près d'un tiers.

-Histoire de famille

Les antécédents familiaux sont un autre facteur de risque important. Ceux qui ont un parent, un frère ou une soeur atteints de la maladie d'Alzheimer sont plus susceptibles de développer la maladie. Le risque augmente si plusieurs membres de la famille sont atteints de la maladie.

-Génétique (hérédité)

Les scientifiques savent que les gènes sont impliqués dans la maladie d'Alzheimer. Deux catégories de gènes déterminent si une personne développe une maladie: les gènes de risque et les gènes déterministes.

-Blessure à la tête

Il existe un lien entre le traumatisme crânien et le risque futur de démence. Protégez votre cerveau en bouclant votre ceinture de sécurité, en portant votre casque lorsque vous faites du sport et en «antichute» de votre maison.

-Connexion tête de coeur

Certaines des preuves les plus solides relient la santé du cerveau à la santé cardiaque. Cette connexion a du sens, car le cerveau est nourri par l’un des réseaux de vaisseaux sanguins les plus riches du corps et le cœur est responsable du pompage du sang à travers ces vaisseaux sanguins vers le cerveau.

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3.Candidats médicaments contre la maladie d'Alzheimer (médicament AD) : J147, CMS121, CAD31

Aujourd'hui, la maladie d'Alzheimer est à la pointe de la recherche biomédicale. Les chercheurs s'efforcent de découvrir autant d'aspects de la maladie d'Alzheimer et d'autres démences que possible. Certains des progrès les plus remarquables ont mis en lumière les effets de la maladie d'Alzheimer sur le cerveau. L'espoir est que cette meilleure compréhension mènera à de nouveaux traitements. De nombreuses approches potentielles sont actuellement à l'étude dans le monde entier.

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Le laboratoire de neurobiologie cellulaire de Salk a démarré avec deux produits chimiques trouvés dans des plantes ayant démontré des propriétés médicinales: la fisétine, un produit naturel dérivé de fruits et légumes, et la curcumine, issue du curcuma au curry. À partir de ceux-ci, l’équipe a synthétisé trois Drogue d'ANNONCE candidats sur la base de leur capacité à protéger les neurones de multiples toxicités associées au vieillissement du cerveau. Le laboratoire a montré que ces trois candidats synthétiques (connus sous les noms de CMS121, CAD31 et J147), ainsi que la fisétine et la curcumine, ont réduit les marqueurs moléculaires du vieillissement, ainsi que la démence, et ont prolongé la durée de vie moyenne des souris et des mouches.

Il est important de noter que le groupe a démontré que les voies moléculaires impliquées par ces candidats médicaments AD sont identiques à deux autres composés synthétiques bien étudiés, connus pour prolonger la durée de vie de nombreux animaux. Pour cette raison, et sur la base des résultats de leurs études précédentes, l’équipe a déclaré que la fisétine, la curcumine et les trois médicaments candidats AD répondaient tous à la définition d’être des géroneuroprotecteurs.

D'autres études en laboratoire cherchent à déterminer si ces composés ont des effets sur des organes extérieurs au cerveau. «Si ces médicaments présentent des avantages pour d'autres systèmes de l'organisme, tels que le maintien de la fonction rénale et la santé générale des muscles, ils pourraient être utilisés de manière supplémentaire pour traiter ou prévenir les maladies du vieillissement», déclare Schubert.

- Candidats médicaments contre la maladie d'Alzheimer (AD): J147

La curcumine, le principal ingrédient du curcuma indien au curry, est un composé à plusieurs cibles qui réduit l’inflammation, la production de ROS, la toxicité amyloïde et l’excitotoxicité, et est très efficace dans les modèles de DA de rongeurs. Cependant, la curcumine a une activité neurotrophique très faible, une biodisponibilité médiocre et une pénétrance cérébrale faible. Pour améliorer l'activité neurotrophique et la stabilité métabolique de la curcumine, nous avons utilisé la chimie itérative basée sur le SAR pour améliorer les propriétés pharmacologiques tout en augmentant son activité et les aspects de ses activités biologiques. Au départ, le système diketo hautement labile de la curcumine a été modifié en pyrazole pour produire CNB-001, avec une stabilité améliorée et une activité neuroprotectrice par rapport à la curcumine. L'exploration systémique des groupes sur trois cycles phényle de CNB-001 a révélé que les groupes hydroxyle ne sont pas nécessaires à l'activité dans les sept dosages de dépistage. L'ajout de deux groupes méthyle au noyau phényle attaché au pyrazole a conduit à CNB-023 avec une puissance améliorée par rapport à CNB-001. Cependant, CNB-023 est hautement lipophile (cLogP = 7.66) et les composés à lipophilie élevée ont de multiples responsabilités. Afin de réduire le caractère lipophile et d'identifier les exigences structurelles minimales d'activité, l'un des deux groupes cinnamyle a été supprimé et une optimisation supplémentaire a conduit à la création d'une petite molécule extrêmement puissante. J147. J147 est 5 – 10 fois plus puissant dans tous les tests de dépistage que CNB-001, tandis que la curcumine n’a que peu ou pas d’activité dans les tests. J147 est non seulement très puissant, mais il possède également de bonnes propriétés physicochimiques (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) a fait l’objet d’études approfondies dans les modèles normaux chez les personnes âgées et dans la MA, où son efficacité thérapeutique est remarquable.

Quelqu'un qui craint le J147 peut être dégradé en amines / hydrazines aromatiques potentiellement cancérigènes. Pour explorer cette possibilité, la stabilité métabolique de J147 a été étudiée dans les microsomes, dans le plasma de souris et in vivo. Il a été montré que J147 (1146963-51-0) n’est pas dégradé en amines aromatiques ou hydrazines, son échafaudage est exceptionnellement stable et il est modifié en deux ou trois métabolites oxydants dans des microsomes de foie d’homme, de souris, de rat, de singe et de chien. Pour examiner l'innocuité de ces métabolites, nous avons synthétisé les trois métabolites microsomaux du foie humain et les avons analysés pour déterminer leur activité biologique dans les analyses de neuroprotection. Aucun de ces métabolites n'est toxique et nombre d'entre eux ont une activité biologique similaire à celle de J147.

- Candidats médicaments contre la maladie d'Alzheimer (AD): CMS121

CMS121 est le dérivé de fisetine. Au cours des dernières années, nous avons montré que le flavonoïde fisétine est une molécule active par voie orale, neuroprotectrice et améliorant la cognition dans plusieurs modèles animaux de troubles du SNC. La fisétine a une activité antioxydante directe et peut maintenir les niveaux intracellulaires de GSH sous stress. De plus, la fisétine a une activité à la fois neurotrophique et anti-inflammatoire. Ce large éventail d'actions suggère que la fisétine a la capacité de réduire la perte de fonction neurologique associée à de multiples troubles. Cependant, sa CE50 relativement élevée dans les dosages cellulaires (2 à 5 μM), sa faible lipophilie (cLogP 1.24), son tPSA élevé (107) et sa faible biodisponibilité ont limité la fisétine pour un développement ultérieur en tant que médicament candidat.

Le défi consistait à améliorer la puissance de la fisétine dans plusieurs voies neuroprotectrices tout en modifiant davantage ses propriétés physicochimiques pour les rendre plus cohérentes avec celles des médicaments efficaces contre le SNC (poids moléculaire ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Deux approches différentes ont été utilisées pour améliorer la fisétine. Dans le premier cas, les différents groupes hydroxyle ont été modifiés de manière systématique pour éliminer d'éventuels métabolites sulfate / glucuronidate. Dans la deuxième approche, l’échafaudage de flavone a été remplacé par une quinoléine, tout en conservant les éléments structurels clés de la fisétine.En utilisant notre approche de découverte de médicaments à plusieurs cibles, nous avons généré un certain nombre de dérivés aux activités grandement améliorées dans l’oxytose neuroprotectrice et dans tests d'ischémie in vitro. Trois activités supplémentaires de la fisétine ont été retenues dans les dérivés, notamment le maintien du GSH, l'inhibition de l'activation microgliale induite par le lipopolysaccharide bactérien (LPS) et la différenciation cellulaire PC12, mesure de l'activité neurotrophique. CMS-140, dérivé de la flavone, et CMS-121, dérivé de la quinolone, sont respectivement 600 et 400 plus puissants que la fisétine dans le dosage de l'ischémie (Figure 1). propriétés pharmacologiques du composé.

- Candidats médicaments contre la maladie d'Alzheimer (AD): 31 CAD

Tous les effets physiologiques multiples de CAD31 ont été favorables dans le cadre de la prévention de certains des événements toxiques des maladies neurodégénératives associées à la vieillesse.

CAD31 est un candidat médicament contre la maladie d'Alzheimer (MA) qui a été sélectionné sur la base de sa capacité à stimuler la réplication de cellules précurseurs neurales dérivées de cellules souches embryonnaires humaines ainsi que chez des souris APPswe / PS1ΔE9 AD. Pour déplacer CAD-31 vers la clinique, des expériences ont été entreprises pour déterminer ses propriétés neuroprotectrices et pharmacologiques, ainsi que pour tester son efficacité thérapeutique dans un modèle murin rigoureux de la MA.

CAD31 possède de puissantes propriétés neuroprotectrices dans six dosages distincts de cellules nerveuses qui imitent les toxicités observées dans le vieux cerveau. Des études pharmacologiques et toxicologiques préliminaires montrent que CAD31 est pénétrant dans le cerveau et qu'il est probablement sans danger. Lorsqu’on a administré à de vieilles souris symptomatiques APPswe / PS1ΔE9 AD symptomatiques commençant à l'âge de 10 mois pour 3 mois supplémentaires dans un modèle thérapeutique de la maladie, le déficit de mémoire et l'inflammation cérébrale ont augmenté, de même protéines synaptiques. Les données métaboliques sur les petites molécules du cerveau et du plasma ont montré que l'effet majeur de CAD-31 est centré sur le métabolisme des acides gras et l'inflammation. L'analyse par voie d'analyse des données sur l'expression des gènes a montré que CAD-31 avait des effets majeurs sur la formation de synapse et sur les voies métaboliques de l'énergie AD.

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4.Conclusion

Le groupe de recherche se concentre maintenant sur l’inclusion de deux PNB dans des essais cliniques sur des humains. Le dérivé de la fisétine, CMS121, fait actuellement l’objet des études de toxicologie chez les animaux nécessaires à l’approbation de la FDA pour le lancement d’essais cliniques. Le dérivé de curcumine, J147, est en cours d’examen par la FDA pour pouvoir commencer les essais cliniques sur la MA au début de l’année prochaine. Le groupe envisage d'incorporer des marqueurs biochimiques du vieillissement dans les essais cliniques afin de rechercher d'éventuels effets géroprotecteurs. Les enquêteurs ont déclaré que la découverte de ces candidats médicaments anti-AD validerait le modèle de découverte de médicaments qu'ils avaient développé en tant que méthode plausible d'identification PNB composés cela aidera à promouvoir le vieillissement en bonne santé. Cela pourrait considérablement accélérer le développement de médicaments pour traiter les maladies du vieillissement pour lesquelles il n'existe actuellement aucun traitement.

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Auteur de cet article :

Dr Monique Hong est diplômé de la faculté de médecine de l'Imperial College de Londres au Royaume-Uni

Article de revue scientifique Auteur :

1. Chen Yi Cheng
École de médecine de base, Université de médecine de Xinxiang, Xinxiang, Henan 453003, Chine
2. Guoheng Zhong
Bioland Laboratory (Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdong Laboratory), Guangzhou, 510005, Chine
3. Hanika Rizo
Département des sciences de la Terre, Centre géoscientifique d'Ottawa-Carleton, Université Carleton, Ottawa, ON, K1S 5B6, Canada
4. Bing Z. Carter PhD
Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Dept of Leukemia, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, États-Unis

5.Jeffrey A. Herron

Département de génie chimique et biologique, Université du Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, États-Unis
Ce médecin/scientifique n'approuve ou ne préconise en aucun cas l'achat, la vente ou l'utilisation de ce produit pour quelque raison que ce soit. Aasraw n'a aucune affiliation ou relation, implicite ou autre, avec ce médecin. Le but de citer ce médecin est de reconnaître, de reconnaître et de saluer le travail de recherche et de développement exhaustif effectué par les scientifiques travaillant sur cette substance.

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