Médicaments anticancéreux Acalabrutinib: traitement de la LLC / SLL / MCL - AASraw
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Médicaments anticancéreux Acalabrutinib

 

  1. Contexte de l'acalabrutinib
  2. Avis sur Acalabrutinib
  3. Traitement à l'acalabrutinib (utilisé pour)
  4. Mécanisme d'action de l'acalabrutinib
  5. Quels sont les effets secondaires possibles de l'acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Recherche: Acalabrutinib sur le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC)

 

Contexte de l'acalabrutinib

À ce jour, l'acalabrutinib a été utilisé dans des essais portant sur le traitement de B-All, de la myélofibrose, du cancer de l'ovaire, du myélome multiple et du lymphome de Hodgkin, entre autres.

Au 31 octobre 2017, la FDA a approuvé le Calquence administré par voie orale d'Astra Zeneca (acalabrutinib). Cet inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase (BTK) est indiqué pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique, du petit lymphome lymphocytaire et chez les patients adultes atteints de lymphome à cellules du manteau (LCM) qui ont déjà reçu au moins un traitement antérieur.

Aussi connu sous le nom ACP-196, l'acalabrutinib est également considéré comme un inhibiteur de la BTK de deuxième génération car il a été rationnellement conçu pour être plus puissant et sélectif que l'ibrutinib, qui devrait théoriquement démontrer moins d'effets indésirables en raison des effets spectateurs minimisés sur des cibles autres que BTK.

Néanmoins, l'acalabrutinib a été approuvé dans le cadre de la procédure d'approbation accélérée de la FDA, qui est basée sur le taux de réponse global et facilite l'approbation précoce des médicaments qui traitent des conditions graves ou / et qui répondent à un besoin médical non satisfait basé sur un critère de substitution. Le maintien de l'approbation de l'indication actuellement acceptée de l'acalabrutinib peut ultérieurement être subordonné à la vérification continue et à la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

En outre, la FDA a accordé à ce médicament les désignations d'examen prioritaire et de thérapie révolutionnaire. Il a également reçu la désignation de médicament orphelin, qui fournit des incitations pour aider et encourager le développement de médicaments pour les maladies rares. À l'heure actuelle, plus de 35 essais cliniques dans 40 pays avec plus de 2500 patients sont en cours ou ont été achevés en ce qui concerne des recherches supplémentaires visant à mieux comprendre et à élargir les utilisations thérapeutiques de l'acalabrutinib 5.

 

Acalabrutinib Commentaires

Acalabrutinib (CAS :1420477-60-6), commercialisé sous le nom commercial de Calquence® aux États-Unis et au Canada, est un inhibiteur de petite molécule de deuxième génération de la tyrosine kinase (BTK) de Bruton. Lors de l'administration orale, l'acalabrutinib se lie à et inhibe de manière irréversible l'activité de BTK, ce qui empêche à la fois l'activation des cellules B et la signalisation à médiation par les cellules B. Cette action conduit à une inhibition de la croissance des cellules B malignes qui surexpriment BTK. BTK est nécessaire pour la signalisation des cellules B, joue un rôle clé dans la maturation des cellules B et est surexprimée dans un certain nombre de tumeurs malignes des cellules B, y compris CLL / SLL. L'expression de BTK dans les cellules tumorales est associée à une prolifération et à une survie accrues. En tant qu'inhibiteur de BTK de deuxième génération, l'acalabrutinib a été conçu pour maximiser l'effet sur BTK et minimiser l'activité hors cible sur TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (epidermal growth factor receptor) et ITK (interleukine-2-inductible T- cellule kinase). L'inhibiteur de la BTK de première génération, l'ibrutinib (Imbruvica), n'a pas cette spécificité qui se traduit par une incidence plus élevée d'effets indésirables. En plus de la LLC / SLL, l'acalabrutinib est approuvé pour le lymphome à cellules du manteau (LCM). Les lignes directrices du National Cancer Center Network (NCCN) listent l'acalabrutinib avec ou sans obinituzumab comme traitement de première intention pour la LLC / SLL et comme approprié pour une utilisation dans la LLC en rechute ou réfractaire (R / R).

 

Acalabrutinib Traitement (utilisé pour)

L'acalabrutinib est utilisé pour traiter les personnes atteintes d'un lymphome à cellules du manteau (LCM; un cancer à croissance rapide qui commence dans les cellules du système immunitaire) qui ont déjà été traitées avec au moins un autre médicament de chimiothérapie.

L'acalabrutinib est utilisé seul ou avec l'obinutuzumab (Gazyva) pour traiter la leucémie lymphocytaire chronique (LLC; un type de cancer qui commence dans les globules blancs) et le petit lymphome lymphocytaire (SLL: un type de cancer qui commence dans les globules blancs).

L'acalabrutinib appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de kinases. Il agit en bloquant l'action de la protéine anormale qui signale la multiplication des cellules cancéreuses. Cela aide à arrêter la propagation des cellules cancéreuses.

 

Acalabrutinib Mécanisme Of Action

Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est un type rare mais agressif de lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B avec un mauvais pronostic. Par la suite, la rechute est fréquente chez les patients atteints de LCM et représente finalement la progression de la maladie.

Le lymphome survient lorsque les lymphocytes du système immunitaire se développent et se multiplient de manière incontrôlable. Ces lymphocytes cancéreux peuvent se déplacer vers de nombreuses parties du corps, y compris les ganglions lymphatiques, la rate, la moelle osseuse, le sang et d'autres organes où ils peuvent se multiplier et former une ou plusieurs masse (s) appelée tumeur. L'un des principaux types de lymphocytes qui peuvent se transformer en lymphomes cancéreux sont les propres lymphocytes B (cellules B) de l'organisme.

La Bruton Tyrosine Kinase (BTK) est une molécule de signalisation des voies du récepteur de l'antigène des cellules B et du récepteur des cytokines. Une telle signalisation BTK provoque l'activation des voies nécessaires à la prolifération, au trafic, à la chimiotaxie et à l'adhésion des cellules B.

L'acalabrutinib est une petite molécule inhibitrice de la BTK. L'acalabrutinib et son métabolite actif, l'ACP-5862, agissent pour former une liaison covalente avec un résidu cystéine (Cys481) dans le site actif BTK, entraînant une inhibition de l'activité enzymatique BTK. les protéines de signalisation CD86 et CD69, qui inhibent finalement la prolifération et la survie des cellules B malignes.

Alors que l'ibrutinib est généralement reconnu comme le premier inhibiteur de la BTK, l'acalabrutinib est considéré comme un inhibiteur de la BTK de deuxième génération principalement parce qu'il démontre une sélectivité et une inhibition plus élevées de l'activité ciblée de la BTK tout en ayant une IC50 beaucoup plus élevée ou pratiquement aucune inhibition sur le activités kinases de ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC et YES1.

En effet, l'acalabrutinib a été rationnellement conçu pour être plus puissant et sélectif que l'ibrutinib, tout en démontrant moins d'effets indésirables - en théorie - en raison des effets hors cible minimisés du médicament.

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Quels sont les effets secondaires possibles de l'acalabrutinib?

L'acalabrutinib peut provoquer des effets indésirables graves, notamment:

Des infections graves peuvent survenir pendant le traitement par Acalabrutinib et entraîner la mort. Votre professionnel de la santé peut vous prescrire certains médicaments si vous présentez un risque accru de contracter des infections. Informez immédiatement votre professionnel de la santé si vous présentez des signes ou des symptômes d'infection, y compris de la fièvre, des frissons ou des symptômes pseudo-grippaux.

Des problèmes de saignement (hémorragie) peuvent survenir pendant le traitement par Acalabrutinib et peuvent être graves et entraîner la mort. Votre risque de saignement peut augmenter si vous prenez également un anticoagulant. Informez votre professionnel de la santé si vous présentez des signes ou des symptômes de saignement, y compris du sang dans vos selles ou des selles noires (ressemblant à du goudron), des urines roses ou brunes, des saignements inattendus ou des saignements graves ou que vous ne pouvez pas contrôler, vomissez du sang ou vomissez ressemble à du marc de café, crache du sang ou des caillots sanguins, des étourdissements, de la faiblesse, de la confusion, des changements dans votre discours, des maux de tête qui durent longtemps, des ecchymoses ou des marques cutanées rouges ou violettes

Diminution du nombre de cellules sanguines. Une diminution de la numération globulaire (globules blancs, plaquettes et globules rouges) est fréquente avec l'acalabrutinib, mais peut également être sévère. Votre professionnel de la santé doit effectuer des analyses de sang pour vérifier régulièrement votre formule sanguine pendant le traitement par Acalabrutinib.

Second cancers primaires. De nouveaux cancers sont survenus chez des personnes pendant le traitement par Acalabrutinib, y compris des cancers de la peau ou d'autres organes. Votre professionnel de la santé vous recherchera des cancers cutanés pendant le traitement par Acalabrutinib. Utilisez une protection solaire lorsque vous êtes à l'extérieur au soleil.

Des problèmes de rythme cardiaque (fibrillation auriculaire et flutter auriculaire) sont survenus chez des personnes traitées par Acalabrutinib. Informez votre professionnel de la santé si vous présentez l'un des signes ou symptômes suivants: rythme cardiaque rapide ou irrégulier, étourdissements, sensation de faiblesse, inconfort thoracique ou essoufflement

Les effets indésirables les plus courants de l'acalabrutinib sont les maux de tête, la diarrhée, les douleurs musculaires et articulaires, les infections des voies respiratoires supérieures et les ecchymoses.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de l'acalabrutinib. Appelez votre médecin pour obtenir un avis médical sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK joue un rôle clé dans la voie de signalisation du récepteur des cellules B; L'acalabrutinib se lie de manière irréversible à la BTK et inhibe son activité. Le médicament a été conçu comme un inhibiteur de BTK potentiellement plus sélectif, dans le but d'atténuer certaines des toxicités limitant le traitement souvent observées avec ibrutinib. Selon le Dr Brown, «l'acalabrutinib est l'inhibiteur de BTK de choix pour les personnes souffrant de comorbidités, en particulier de problèmes cardiaques.

Les données d'efficacité semblent similaires entre l'acalabrutinib et l'ibrutinib, bien que le suivi soit plus long avec l'ibrutinib, a poursuivi le Dr Brown. Par conséquent, la principale différence entre les médicaments réside dans leurs profils d'effets secondaires. L'ibrutinib a tendance à être plus mal toléré chez les patients plus âgés et est associé à des taux élevés de fibrillation auriculaire et d'hypertension. «L'acalabrutinib est bien mieux toléré [que l'ibrutinib], je l'utilise donc préférentiellement, en particulier chez mes patients plus âgés», a-t-elle déclaré.

L'homologation du médicament dans la LLC, accordée en novembre 2019, était basée sur les données d'innocuité et d'efficacité des analyses intermédiaires de l'essai ELEVATE-TN de patients atteints de LLC non traitée auparavant et de l'essai ASCEND de patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire. ont démontré une survie sans progression supérieure à celle du traitement standard et un profil de tolérance favorable. Dans l'étude ELEVATE-TN, en particulier, l'acalabrutinib associé à l'obinutuzumab et en monothérapie a réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 90% et 80%, respectivement.

«La tolérance reste un problème dans le paysage actuel du traitement de la LLC, qui peut nécessiter un traitement continu pendant de nombreuses années», a déclaré Jeff Sharman, MD, directeur de la recherche à Willamette Valley Cancer Institute, directeur médical de la recherche en hématologie pour le réseau américain d'oncologie et auteur principal de l'essai ELEVATE-TN, dans un communiqué de presse. «Dans les essais ELEVATE-TN et ASCEND comparant [acalabrutinib] aux schémas thérapeutiques couramment utilisés, [acalabrutinib] a démontré une amélioration cliniquement significative de la survie sans progression chez les patients dans plusieurs contextes, tout en maintenant son profil de tolérance et de sécurité favorable.»

 

Recherche: Acalabrutinib Sur le traitement Leucémie lymphocytaire chronique (LLC)  

(1) Leucémie lymphocytaire chronique (LLC)

La leucémie lymphocytaire chronique (LLC), la leucémie adulte la plus courante, est un néoplasme clonal composé de petites cellules B matures monomorphes qui coexpriment CD5 et CD23. Le paysage du traitement de la LLC a radicalement changé ces dernières années. Les médicaments ciblant les protéines dans la voie des récepteurs de l'antigène des cellules B (BCR), tels que l'ibrutinib, ont démontré une amélioration de la survie sans progression et globale, y compris chez les patients présentant une maladie à haut risque. Bien que ces médicaments aient révolutionné le paradigme de traitement chez les patients atteints de LLC, l'exposition et l'intensité du traitement par l'ibrutinib peuvent être limitées en raison du profil des effets secondaires et des toxicités liées au traitement. L'acalabrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase (BTK) de Bruton de deuxième génération et plus sélectif, a été développé pour maximiser l'efficacité tout en minimisant les événements indésirables associés à l'ibrutinib supposés être secondaires aux effets hors cible de l'ibrutinib. Cette revue résumera le développement, l'évaluation préclinique et les principaux essais cliniques qui ont démontré l'efficacité et le profil de toxicité de l'acalabrutinib dans la LLC.

 

(2) Études précliniques de l'acalabrutinib dans la LLC

Plusieurs études précliniques ont démontré l'efficacité de l'acalabrutinib sur l'inhibition de la BTK. Lors de tests sur sang total humain, l'acalabrutinib avait une inhibition équipotente de la BTK par rapport à l'ibrutinib. Il a été constaté que l'ibrutinib entraînait une augmentation de l'apoptose des cellules LLC par rapport à l'acalabrutinib, ce qui pourrait s'expliquer par les effets hors cible de l'ibrutinib. L'acalabrutinib a eu moins d'effet sur les cellules T saines, probablement en raison de sa sélectivité par rapport à l'ibrutinib.

Les effets anti-tumoraux de l'acalabrutinib ont été évalués dans deux modèles de CLL murins: un modèle de transfert adoptif TCL1 et un modèle de CLL humain xénogreffé. Il a été démontré que l'acalabrutinib inhibe la signalisation de la BCR et le traitement par acalabrutinib a été associé à une augmentation significative de la survie par rapport aux souris non traitées (médiane 81 jours vs 59 jours, p = 0.02). L'acalabrutinib a également entraîné une réduction significative des cellules proliférantes et de la charge tumorale totale dans la rate.

L'interaction de l'acalabrutinib avec les anticorps monoclonaux anti-CD20 a également été évaluée. L'ibrutinib peut interférer avec plusieurs des mécanismes d'action des anticorps anti-CD20 inhibant spécifiquement la cytotoxicité et la phagocytose cellulaires dépendant des anticorps, ce qui peut diminuer leur effet anti-tumoral.Golay et al ont évalué les effets de l'acalabrutinib sur la cytotoxicité et la phagocytose cellulaires dépendant des anticorps et ont constaté qu'il n'interférait pas avec ces processus, probablement en raison des effets hors cible minimes de l'acalabrutinib.Bien que l'association de l'acalabrutinib avec un anticorps monoclonal anti-CD20 n'ait pas été étudiée dans un modèle in vivo, plusieurs phases 2 et phase 3 études sont en cours ou terminées qui démontrent l'efficacité de l'acalabrutinib en association avec un anticorps monoclonal anti-CD20.

D'autres associations d'acalabrutinib ont été étudiées dans des modèles in vitro et in vivo. L'acalabrutinib a été associé à un inhibiteur de PI3Kdelta (ACP-319) dans un modèle murin de LLC et a démontré une plus grande réduction de la prolifération tumorale, de la signalisation NF-KB et de l'expression de BCL-xL et MCL-1 par rapport à la monothérapie. non inclus dans un essai clinique ont été traités par l'acalabrutinib et le vénétoclax. Une expérience in vivo ultérieure a démontré une survie prolongée chez les souris traitées à la fois par l'acalabrutinib et le vénétoclax par rapport à l'un ou l'autre des médicaments seuls.

 

(3) Conclusions

En résumé, les études décrites démontrent que l'acalabrutinib a une efficacité significative dans le traitement de la LLC, à la fois naïve de traitement et réfractaire en rechute. On ne sait pas si l'efficacité est équivalente ou supérieure à l'ibrutinib et des études sont en cours pour tenter de comparer davantage ces agents. Bien que les toxicités classiques associées à la BTK telles que les saignements ou les événements de fibrillation auriculaire soient des événements relativement peu fréquents, acalabrutinib a un profil d'EI unique, en particulier les maux de tête, qui nécessitent une surveillance attentive et une expertise en gestion. Les données des études en cours évaluant les associations avec l'acalabrutinib aideront à mieux définir son rôle dans la prise en charge de la LLC. Enfin, avec l'approbation de la FDA, l'expérience du monde réel avec l'acalabrutinib aidera à mieux définir le profil de toxicité.

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Référence

(1) Administration américaine des produits alimentaires et des médicaments. Projet Orbis: la FDA approuve l'acalabrutinib pour la LLC et la SLL. Disponible sur https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Consulté le 29 avril 2020.

(2) Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM et al. ELEVATE-TN: étude de phase 3 de l'acalabrutinib associé à l'obinutuzumab ou seul vs obinutuzumab plus chlorambucil chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique naïve de traitement. Sang 2019; 134 (suppl 1): 31.

(3) Communiqué de presse AstraZeneca. Calquence approuvé aux États-Unis pour les patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique. Disponible sur https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Consulté le 29 avril 2020.

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(7) Byrd JC, Brown JR, O'Brien S et coll. Ibrutinib versus ofatumumab dans la leucémie lymphoïde chronique précédemment traitée. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

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