Tout sur Monomethyl auristatin E (MMAE)

1.Qu'est-ce que l'agent antinéoplasique MMAE?
2.Monomethyl auristatin E Mécanisme d'action
3. Monomethyl auristatin E Activité biologique
4.Monomethyl auristatin E Anticorps monoclonaux
5.Monomethyl auristatin E recherche
6.Monomethyl auristatin E (MMAE) caractéristiques structurelles?
7. Monomethyl auristatin E Commentaire


Monométhyl auristatine E (MMAE) poudre vidéo



I.Monométhyl auristatine E (MMAE) en poudre personnages basiques:

Nom: Monométhyl auristatine E (MMAE) en poudre
C 474645-27-7
Formule moléculaire: C39H67N5O7
Masse moléculaire: 717.97858
Point de fusion: 238-240 ° C
Température de stockage: Conserver dans le contenant d'origine, entre 36 et 46 degrés F
Couleur: Poudre blanche


1. Qu'est-ce que l'agent antinéoplasique Monomethyl auristatin E (MMAE)?aasraw

Monométhyl auristatine E (MMAE) est un agent antinéoplasique synthétique, connu également sous le nom de Seattle Genetics et
La monométhylauristatine F, numéro CAS, est 474645-27-7. En raison de sa toxicité, il est généralement lié à un anticorps monoclonal qui le dirige vers les cellules cancéreuses. Le MMAE étant lié de manière covalente à l'anticorps et destiné à n'être libéré qu'au niveau de la cellule cancéreuse cible, les concentrations plasmatiques de MMAE libre sont généralement assez faibles. Dans notre laboratoire, une méthode LC-MS / MS avait été précédemment mise au point avec une QLQ de 10 pg / mL. Bien que cette méthode soit utilisée pour l'analyse des échantillons réglementés, la majorité des concentrations des échantillons de l'étude étaient <QLQ, indiquant que le niveau actuel de la QLL n'est pas adéquat. Nous rapportons ici une méthode «coupée au cœur» 2D-LC-MS / MS avec sommation de pic pour la quantification de MMAE dans le plasma de singe avec une plage d'étalonnage de 1.0-1200 pg / mL.

474645-27-7

Nom: Monomethyl auristatin E (MMAE)

Chemical name: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)amino)-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)-N,3-dimethyl-2-((S)-3-methyl-2-(methylamino)butanamido)butanamide

Poids moléculaire: 717.98

Formule: C39H67N5O7

C 474645-27-7

MMAE Solubilité: DMSO jusqu'à 20 mM


2. Monomethyl auristatin E Mécanisme d'actionaasraw

Le mécanisme d'action de la monométhyl auristatine E est un agent antimitotique qui inhibe la division cellulaire en bloquant la polymérisation de la tubuline. Le lieur de l'anticorps monoclonal est stable dans le liquide extracellulaire, mais il est clivé par la cathepsine une fois que le conjugué est entré dans une cellule tumorale, activant ainsi le mécanisme antimitotique.


3. Monomethyl auristatin E Activité biologiqueaasraw

Monométhyl auristatine E (MMAE, Védotine) est un très puissant agent antimitotique qui inhibe la division cellulaire en bloquant la polymérisation de la tubuline.La famille des auristatines est un analogue synthétique du produit naturel antinéoplasique Dolastatin 10, des inhibiteurs de microtubules ultrapotents cytotoxiques qui sont utilisés cliniquement comme charge utile dans les conjugués anticorps-médicaments.

Monométhyl auristatine E ou MMAE est 100-1000 fois plus puissant que la doxorubicine (Adriamycin / Rubex) et ne peut pas être utilisé comme un médicament lui-même. Cependant, dans le cadre d'un conjugué anticorps-médicament ou ADC, Monomethyl Auristatin E (MMAE, Védotine) est liée à un anticorps monoclonal (mAb) qui reconnaît une expression spécifique du marqueur dans les cellules cancéreuses et dirige MMAE vers une cellule cancéreuse ciblée.

Le linker liant MMAE à l'anticorps monoclonal est stable dans le liquide extracellulaire, mais est clivé par la cathepsine une fois que le conjugué anticorps-médicament s'est lié à l'antigène cible des cellules cancéreuses et est entré dans la cellule cancéreuse, après quoi l'ADC libère le MMAE toxique. le mécanisme anti-mitotique puissant. Les conjugués anticorps-médicament renforcent les effets antitumoraux des anticorps et réduisent les effets systémiques indésirables des agents cytotoxiques très puissants.

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4. Anticorps monoclonaux monométhyl auristatin Eaasraw

Le MMAE a été testé avec divers anticorps monoclonaux (formant habituellement un conjugué anticorps-médicament).

-cibler la protéine CD30 qui se trouve sur les cellules malignes du lymphome anaplasique à grandes cellules et du lymphome de Hodgkin:
-Brentuximab (cAC10), unités 3-5 de MMAE par molécule
-cibler la glycoprotéine GPNMB qui se trouve dans le mélanome agressif, le gliome, le cancer du sein et d'autres tumeurs:
-Glembatumumab (CR011, CDX-011), étudié pour le traitement du cancer du sein et du mélanome
-ciblage CD37:
-AGS67E, pour traiter la malignité lymphoïde

exemples:

  • Sofituzumab vedotin
  • Polatuzumab vedotin (RG7596)
  • Enfortumab vedotin
  • Pinatuzumab vedotin
  • Lifastuzumab vedotin
  • Brentuximab vedotin
  • Glembatumumab vedotin
  • Indusatumab vedotin (MLN-0264) en phase II


5. Recherche de monométhyl auristatine Eaasraw

Le cancer du sein est une maladie hétérogène caractérisée par des réponses différentielles à des agents ciblés et chimiothérapeutiques. Les conjugués anticorps-médicaments sont l'une des stratégies prometteuses pour le traitement du cancer du sein. La monométhyl auristatine E (MMAE) est un inhibiteur très puissant des microtubules et une charge utile courante utilisée pour le développement de conjugués anticorps-médicament. Le but de ceci Monométhyle auristatine E recherche était d'étudier les effets cytotoxiques du MMAE sur les lignées cellulaires du cancer du sein. Nos résultats indiquent que MMAE possède des activités cytotoxiques dépendantes de la dose et du temps contre les cellules cancéreuses du sein. Les caractéristiques morphologiques des cellules traitées étaient favorables à l'activité cytotoxique du MMAE. Les résultats du test MTT ont montré que le MMAE présentait une cytotoxicité significative vis-à-vis des cellules MDA-MB-468 et, dans une moindre mesure, des cellules MDA-MB-453.

Le cancer du sein est l’une des tumeurs malignes le plus communément diagnostiquées et la principale cause de décès par cancer chez les femmes dans le monde1, ce qui représente environ un million de nouveaux diagnostics et de décès par 1 par an. Plusieurs médicaments chimiothérapeutiques ont été approuvés pour le traitement du cancer du sein, mais un traitement efficace reste insaisissable.

La monométhylauristatine E (MMAE), une auristatine très puissante, reste un sujet brûlant dans les études sur l'ADC. Le MMAE est un agent antimitotique qui inhibe la division cellulaire en bloquant la polymérisation de la tubuline, représentant autant que 100 à 1000 fois plus puissant que les médicaments chimiothérapeutiques classiques tels que la vinblastine 16,17. le
Le médicament est actuellement utilisé comme charge utile pour le développement de divers ADC, dont le Brentuximab vedotin (Adcetis®, SGN-35), un ADC approuvé par la FDA et plus de quatorze ADC au cours de différentes phases d'essais cliniques. Plus important encore, les MMAE sont largement utilisés comme charge utile pour le développement des ADC contre le cancer du sein, notamment le glembatumomab vedotin (CDX-011, phase II) et SGN-LIV1A (phase I) 16. Détermination de MMAE
Le potentiel cytotoxique des lignées cellulaires du cancer du sein peut augmenter les chances de succès des ADC pour le traitement du cancer du sein.
Dans la présente étude, nous avons cherché à étudier l'activité anticancéreuse du MMAE dans deux types de lignées cellulaires du cancer du sein, MDA-MB-468 et MDA-MB-453. Les cellules ont été exposées à diverses concentrations de MMAE et la réponse de croissance a été mesurée en fonction de la dose et du temps. Ensuite, la cytotoxicité cellulaire a été déterminée en utilisant le test MTT.

Monométhyl auristatine E (MMAE) recherche

Effets de la monométhyl auristatine E (MMAE) sur la prolifération des cellules MDA-MB-468 (A) et MDA-MB-453 (B) après traitement 48- et 72-heure avec la Monométhyl auristatine E (MMAE). Différentes concentrations (1, 10, 100 et 1000 ng / ml) de MMAE ont été évaluées sur les lignées cellulaires, et le taux de cytotoxicité a été mesuré en utilisant le test MTT après une période d'exposition de 48 et 72-heure, comme décrit dans et méthodes ". Les données représentent la moyenne et les barres d'erreur indiquent l'écart type (SD) de deux expériences indépendantes (ns: P> 0.05, *: P ≤ 0.05, **: P ≤ 0.01,
***: P ≤ 0.001, et ****: P ≤ 0.0001).

Monométhyl auristatine E (MMAE) recherche

Comparaison de l'activité cytotoxique de la Monométhyl Auristatine E (MMAE) sur les lignées cellulaires MDA-MB-468 et MDA-MB-453. Les pourcentages de cytotoxicité cellulaire des cellules MDA-MB-468 traitées au MMAE ont été normalisés par rapport à ceux des cellules MDA-MB-453. Après normalisation, l'effet de MMAE sur les deux lignées cellulaires a été comparé.

Le MMAE est un antinéoplasique synthétique qui ne peut être utilisé comme médicament en raison de sa toxicité élevée. au lieu de cela, il est conjugué à un mAb pour former des ADC. Bien qu’étudiés depuis des décennies, les ADC ont suscité un regain d’attention avec l’avènement de progrès importants dans l’ingénierie de nouvelles technologies de liaison et de conjugaison, associées à des médicaments cytotoxiques extrêmement puissants. Les toxines les plus couramment utilisées pour le développement clinique des ADC sont les dérivés de la maytansine, de la calicheamicine et de l’auristatine.
Dans la présente étude, nous avons sélectionné le très puissant inhibiteur de la tubuline MMAE car cet agent est bien caractérisé et peut être modifié pour faciliter le couplage à un anticorps25. À ce jour, le médicament MMAE a été largement utilisé pour la construction de divers ADC. Les ADC à base de MMAE utilisés dans les essais cliniques incluent

Glembatumumab védotine (phase II) 26 et PSMA-ADC (phase I) 27. Dernièrement, la FDA américaine a approuvé un ADC contenant du vc-MMAE, le brentuximab vedotin (Adcetris®), pour le traitement du lymphome hodgkinien CD30-positif et du lymphome anaplasique à grandes cellules systémiques.

Conclusion de la recherche sur la monométhyl auristatine E: MMAE représente de puissantes activités antitumorales contre les cellules cancéreuses du sein, soulignant ainsi son potentiel considérable pour le développement des ADC contre le cancer du sein.


6. Caractéristiques structurales de la monométhyl auristatine E (MMAE)aasraw

Nouvel aperçu des caractéristiques structurales des auristatines cytotoxiques MMAE par spectroscopie RMN combinée et modélisation chimique quantique.

Le agent antinéoplasique et le médicament antimitotique MMAE apparaît comme la molécule de charge utile cytotoxique dans au moins seize ADC qui ont évolué vers des essais cliniques 21. Parmi ceux-ci est l'ADC Brentuximab Vedotin qui est utilisé dans le traitement des cas de rechute de lymphome de Hodgkin et anaplasique lymphome à grandes cellules 24. Le MMAE est composé de cinq résidus peptidiques et a été rapporté exister en solution sous la forme d'un mélange de deux conformères en raison d'une rotation partiellement encombrée autour de la liaison dolaproine-dolaisoleuine amide. La structure chimique des isomères cis / trans, les informations sur les résidus d'acides aminés et la numérotation qui sera utilisée dans la discussion sont résumées dans l'image ci-dessous:

Monométhyl auristatine E (MMAE) structure

Bien que l'apparition des deux conformères de MMAE ait été notée auparavant, les rapports sur la corrélation entre les différents signaux de RMN et la molécule sont absents dans la littérature. C'était donc l'endroit logique pour commencer notre travail actuel. Afin d'assigner les signaux individuels dans les spectres RMN complexes de MMAE, une combinaison de méthodes RMN était nécessaire. Dans cette étude, nous avons utilisé un instrument RMN 850 MHz et l'ensemble de techniques de spectroscopie RMN suivantes: 1D1H et 13C; 2D COSY (spectroscopie de corrélation), 2D13C multiplicité édité HSQC (cohérence quantique hétéronucléaire, edHSQC,), TOCSY (spectroscopie de corrélation totale, 1D et 2D), 2D HSQC-TOCSY, 2D HMBC (corrélation de liaisons multiples hétéronucléaires) et 2D ROESY (spectroscopie à effet Overhauser nucléaire à cadre tournant). En raison de la solubilité aqueuse limitée du MMAE, nous avons utilisé du méthanol deutéré comme solvant. Comparé aux solvants populaires DMSO-d6 et CD2Cl2, le méthanol représente mieux un environnement aqueux, car c'est un solvant protique polaire qui peut participer à la liaison hydrogène. En fait, Benedetti et al. ont conclu que les propriétés conformationnelles observées pour cette classe de composés dépendent du solvant, avec une différence significative notée entre CD2Cl2 et CD3OD. Les méthodes clés permettant d'identifier et d'assigner les signaux dans les spectres complexes 1H et 13C-RMN de 1A et 1B étaient des images HMBC et EDHSQC de haute résolution (voir les figures 3 et 6 dans les informations supplémentaires). COSY, TOCSY (2D) et HSQC-TOCSY étaient à tous les stades utilisés pour vérifier que les affectations de signaux étaient logiques et correctes. Cette approche s'est également avérée solide lors de l'attribution de zones surpeuplées des spectres.

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7. Monomethyl auristatin E Commentaireaasraw

Monomethyl auristatin E critique: MMAE, également connu sous le nom de monométhyl auristatine E, est un agent antinéoplasique synthétique. En raison de sa toxicité, il ne peut pas être utilisé comme médicament lui-même; à la place, il est lié à un anticorps monoclonal (MAB) qui le dirige vers les cellules cancéreuses. Dans les dénominations communes internationales pour les conjugués MMAE-MAB, le nom vedotin fait référence au MMAE plus sa structure de liaison à l'anticorps. Le MMAE est un médicament antimitotique puissant dérivé de peptides présents dans le mollusque marin dénommé Dolabella auricularia, appelé dolastatine, qui présente une puissante activité dans des études précliniques, in vitro et in vivo, contre divers lymphomes, leucémies et tumeurs solides. MMAE montrent une puissance allant jusqu'à 200 fois celle de la vinblastine, un autre médicament antimitotique utilisé pour le lymphome de Hodgkin ainsi que d'autres types de cancer.


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